La esperanza que se suele asociar a las nuevas técnicas de manipulación genética, sobre todo el CRISPR, es la de bebés librados, antes de nacer, de enfermedades heredadas que les causarían graves deficiencias o la muerte temprana. Las investigaciones que más llegan al público se realizan en embriones humanos y apuntan a ese objetivo. Pero están muy lejos de dar fruto, y en cambio, las que pronto podrían curar algo a alguien son para pacientes ya nacidos.
Según el criterio de la difusión entre el público, la gran noticia sobre la manipulación genética este año es el experimento que logró corregir en embriones una anomalía congénita, causante de una peligrosa cardiopatía, mediante el CRISPR. Y en efecto constituye un importante avance en comparación con lo que se había conseguido hasta ahora. Pero la aplicación terapéutica no está aún a la vista: no se domina la técnica, quedan puntos oscuros y se desconoce las consecuencias que modificar el genoma pueda tener a largo plazo para el hipotético paciente.
También conviene notar que el estudio ha exigido crear, usar y destruir al menos 58 embriones humanos.
Ensayos clínicos
“Modificar el ARN puede tener más utilidad terapéutica que modificar el ADN” (Gene Yeo, investigador)
En cambio, va mucho más adelantada la investigación terapéutica con CRISPR y técnicas similares para pacientes no embrionarios. Como la manipulación se hace en células somáticas (no germinales, como los gametos y las de embriones), no se propagan a todo el organismo ni se transmiten a los descendientes, de modo que es mucho menor el riesgo de consecuencias dañinas imprevisibles. Y los experimentos no utilizan embriones.
Según el recuento de New Scientist, hay aprobados o en curso unos veinte ensayos clínicos de manipulación genética. La mayor parte se realizan en China, tienen por finalidad combatir el cáncer y emplean el CRISPR.
Ya en 2009 se logró impedir el desarrollo del sida con la manipulación del genoma de células del sistema inmunitario, desactivando el gen correspondiente a la proteína que sirve de receptor al virus. Pero antes de CRISPR tales tratamientos eran muy laboriosos y caros, y apenas progresaron desde entonces.
El primer ensayo clínico con CRISPR comenzó en China hace un año, y también consistió en anular un gen, en concreto uno relacionado con el cáncer de pulmón. Hasta el año próximo no habrá resultados definitivos. Otros ensayos previstos en China emplearán procedimientos similares contra diversos tipos de cáncer: mama, próstata, esófago, riñón…
Uno más, asimismo de investigadores chinos, será el primero en intentar la manipulación con CRISPR sin extraer las células del organismo, en este caso para combatir el cáncer de cuello de útero provocado por el virus del papiloma humano. El objetivo es eliminar los genes virales en las células infectadas, que se vuelven cancerosas.
Unos investigadores han logrado modificar el ARN para corregir dos mutaciones causantes de enfermedades congénitas
Se harán otros ensayos de CRISPR contra tumores en China, Gran Bretaña y Estados Unidos. El británico replicará un tratamiento para curar la leucemia infantil que ya se había aplicado con éxito, pero empleando una técnica anterior (usar un virus para introducir un gen en las células inmunitarias).
Finalmente, se han comenzado ensayos en Estados Unidos con un método anterior, los dedos de zinc. Buscan curas contra el virus del sida y dos enfermedades congénitas: la hemofilia y la mucopolisacaridosis.
Nuevas posibilidades
Además, recientemente se ha abierto una nueva vía para la aplicación del CRISPR: la manipulación del ARN, el otro ácido nucleico que, con el ADN, constituye la dotación genética del organismo. El ARN, del que existen varios tipos, principalmente hace posible y regula la síntesis de las proteínas codificadas en el ADN. De ahí que sea otra vía para tratar males causados por genes anómalos.
De hecho, en Estados Unidos se han publicado este mes los resultados del ensayo clínico de un fármaco que actúa en el ARN para combatir la polineuropatía amiloidótica familiar, una enfermedad congénita del sistema nervioso. El nuevo medicamento bloquea la síntesis de la proteína que causa el mal.
Resultados similares pueden obtenerse modificando el ARN, como revela un estudio publicado a finales de octubre. Un equipo dirigido del MIT aplicó el CRISPR para corregir dos mutaciones causantes de sendas enfermedades hereditarias: la anemia de Fanconi y la diabetes nefrogénica. El método, que sus inventores han llamado REPAIR, emplea la enzima Cas13 (en vez de Cas9, usada para cambiar el ADN) y una proteína, ADAR2, para sustituir el nucleósido (la base de una “letra” del código genético) equivocado por el correcto en un segmento de ARN.
Ventajas del ARN
REPAIR presenta dos ventajas importantes con respecto al CRISPR-Cas9 que se usa con el ADN. Primera, no corta la cadena del ácido nucleico, y por tanto no es necesario recomponerla, lo que en el otro método es una complicación y fuente de errores. Segunda, el cambio es reversible, pues las células producen continuamente ARN a medida que lo necesitan. En suma, REPAIR es más seguro.
Pero también tiene dos limitaciones. Primera, es totalmente específico: a diferencia de CRISPR-Cas9, que sirve para corregir muy diversos genes, REPAIR solo es capaz de cambiar un determinado nucleósido por otro, concretamente la adenosina por la inosina. Para hacer otras reparaciones, habrá que encontrar las enzimas adecuadas a cada una. En segundo lugar, no se sabe si modificar el ARN podría desencadenar una reacción inmunitaria adversa del organismo.
Con esas salvedades, “modificar el ARN puede tener más utilidad terapéutica que modificar el ADN”, según ha dicho al Wall Street Journal Gene Yeo (Universidad de California, campus de San Diego), autor de otra investigación sobre lo mismo. Pero, naturalmente, la nueva técnica es solamente incipiente y aún está muy lejos de la posible aplicación clínica.
Lo que de momento resulta claro es que el CRISPR en células somáticas ha avanzado más que en la línea germinal. La manipulación genética de embriones, aunque ya lograda en fase experimental, es más incierta y arriesgada, además de éticamente dudosa, como se verá en un próximo artículo.