Hace tres años, el descubrimiento de Yamanaka, que transformó células adultas en células madre como las embrionarias, suscitó grandes esperanzas. Pero el camino al uso médico de las células madre inducidas estaba cerrado por un obstáculo: el modo de obtenerlas las hace peligrosas. Ahora, unos investigadores de Harvard han encontrado un método que elimina el riesgo.
Un equipo del Harvard Stem Cell Institute dirigido por el Prof. Derrick Rossi ha publicado un experimento que puede permitir el uso terapéutico de las células madre pluripotentes inducidas o iPS (Cell Stem Cell, 30-09-2010).
Las células iPS, a diferencia de las células madre adultas, que son multipotentes (pueden diferenciarse en células de algunos tejidos), tienen la misma potencialidad que las embrionarias; pero proceden de células diferenciadas de un organismo adulto. Por eso se puede sacarlas del mismo paciente y usarlas para regenerar un tejido sin riesgo de rechazo por incompatibilidad genética. Para lograr lo mismo con células embrionarias habría que recurrir a la clonación, y esto, más la escasez de “materia prima” -óvulos humanos- y la dificultad para dominar la diferenciación y proliferación de tales células, ha impedido hasta ahora que se usen en medicina.
Las células iPS fueron obtenidas por primera vez hace tres años por el Prof. Shinya Yamanaka (cfr. Aceprensa, 13-06-2007). Pero las esperanzas terapéuticas creadas por el descubrimiento han seguido congeladas por los riesgos que entrañan estas células a causa del modo en que se producen. Yamanaka halló los cuatro genes que determina la pluripotencialidad, y consiguió reprogramar células adultas y convertirlas en iPS al insertarlos en el genoma de células adultas empleando virus como vectores. Ahí está el problema: es probable que la contaminación con ADN vírico acabe provocando cáncer, y la alteración del genoma de las células receptoras puede cambiar sus propiedades o causar efectos imprevisibles.
De ahí que desde el hallazgo de Yamanaka se busquen métodos de producir células iPS sin esos peligros, que las invalidan para la aplicación en medicina. Se ha tratado de eliminar los restos de ADN vírico, o de reprogramar células metiendo las proteínas de las pluripotentes en vez de los genes para sintetizarlas (cfr. Aceprensa, 24-06-2009). Pero ninguno de estos experimentos ha alcanzado un avance decisivo. En cambio, el procedimiento inventado por Derrick y su equipo parece eliminar los riesgos y tiene dos ventajas adicionales.
La terapia es el mensaje
Los investigadores de Harvard tomaron células humanas de la piel y las convirtieron en pluripotentes reprogramándolas con ácido ribonucleico mensajero (ARNm). De estas células madre -que dieron en llamar RiPS- obtuvieron luego células musculares haciéndolas diferenciarse también con ARNm. Por tanto, el método promete dar células para regenerar tejidos hechas a la medida del paciente -llevan su genoma- y de la enfermedad -se pueden obtener del tejido que se necesite-.
La clave es el ARNm, compuesto que interviene en la síntesis de proteínas dentro de las células a partir de los genes. Las instrucciones para producir una proteína están en el ADN, y se transcriben a un fragmento de ARNm. En efecto, la secuencia de bases nitrogenadas (las “letras” del genoma) en la cadena de ARNm replica la de la porción transcrita de ADN. El ARNm lleva el mensaje desde el interior del núcleo celular a los ribosomas, en el citoplasma, y allí el ARN de transferencia (ARNt) lo traduce en la secuencia de aminoácidos correspondiente a la de bases. La secuencia de aminoácidos es la proteína.
El método Yamanaka da células madre porque los cuatro genes introducidos mediante virus empiezan a expresarse, con intervención del ARNm, en las proteínas que hacen pluripotente a una célula. El método Rossi surte el mismo efecto saltándose la transcripción de ADN a ARNm, pues empieza por el ARNm que lleva las instrucciones para sintetizar las proteínas de la pluripotencialidad. Ese ARNm, creado en laboratorio, no altera el genoma de la célula receptora, ni introduce porciones de genoma extraño, como el del virus portador que se usa en el otro método. Por tanto, no tiene riesgos, y las células RiPS así obtenidas son más semejantes que las iPS a las células madre embrionarias, según los autores del estudio. Cabe suponer, entonces, que son más fiables y eficaces.
Además, el nuevo procedimiento tiene un rendimiento mucho mayor. Con vectores víricos se conseguía reprogramar entre una de cien mil y una de diez mil células adultas iniciales. Con ARNm la productividad es del 1-4%.
El propio Yamanaka ha dicho que hasta ahora no se tenía un método seguro para obtener células iPS con utilidad terapéutica, y que el de Rossi y sus colaboradores puede ser el adecuado (cfr. The Washington Post, 29-09-2010).
Células a medida
La primera ventaja adicional del procedimiento es que permite dominar la diferenciación de las células madre para que se transformen en células del tipo que haga falta en cada caso. Ahora, la diferenciación se intenta dirigir controlando cuidadosamente el medio de cultivo. Lo mismo, con más seguridad, se podría conseguir con ARNm sintético, como indica la conversión de RiPS en células musculares en el laboratorio de Rossi. Haría falta identificar los factores por los que una célula madre se hace neurona dopaminérgica, o pancreática productora de insulina, etc. (ya se conocen en algunos casos), e introducirlos con ARNm.
La segunda ventaja es un hallazgo que puede facilitar también otras terapias, sin células madre. Rossi y su equipo no fueron los únicos, dice él mismo, que tuvieron la idea de usar ARN para reprogramar células; han sido los primeros en encontrar una manera de que salga bien. La dificultad estaba en que las células no toleran la entrada de ARN extraño, que suele ser señal de infección por virus. Intentan impedir que se multiplique destruyéndolo o, en último caso, provocando su propia muerte. En el laboratorio de Rossi descubrieron cómo modificar el ARNm para que no desencadenara reacción adversa en las células.
Así, los investigadores han conseguido que su ARNm sintético induzca la expresión de determinadas proteínas durante días y aun semanas. Lo mismo podría aprovecharse para tratar a pacientes con deficiencias de proteínas.
Naturalmente, aunque nada se tuerza, todavía faltan años de investigar y experimentar con las RiPS. Pero es la primera vez que se ve un camino claro para llegar a aplicaciones terapéuticas de células madre inducidas.