Miguel Delibes opina que en toda novela ha de haber un hombre, un paisaje y una pasión. En El hereje, el paisaje es su ciudad natal, Valladolid, a la que dedica el libro, y sus alrededores; la pasión es un hecho histórico que el novelista recrea con algunas licencias: el juicio y el auto de fe llevados a cabo en Valladolid (1558-59), contra la secta erasmista-luterana de Agustín Cazalla, que había sido capellán de Carlos V y afamado predicador; el personaje principal -creado por el novelista- es Cipriano Salcedo, adicto al grupo del doctor Cazalla.
Delibes se ha documentado a fondo, aunque no ha pretendido escribir una novela histórica en sentido estricto, sino aprovechar la novelación de aquellos acontecimientos como alegato en defensa de la libertad de las conciencias.
La novela comienza con el «Preludio», en el que se narra el regreso del protagonista por mar desde Alemania, adonde había viajado con recomendaciones del doctor Cazalla para establecer contactos con los luteranos. Estamos en octubre de 1557.
El Libro I describe la atormentada infancia y juventud del protagonista: su madre muere a raíz del parto; su padre, comerciante vallisoletano, se desentiende del hijo y lo deja en manos de la nodriza, uno de los personajes más logrados, y de sus maestros. En el Libro II, Cipriano Salcedo ha alcanzado la mayoría de edad, se hace cargo de los prósperos negocios heredados de su padre, contrae matrimonio, que resultará rutinario y conflictivo, y va incorporándose a los conventículos en casa de Agustín Cazalla. En el Libro III se narra la persecución de la Inquisición contra la secta, el juicio, el auto de fe, celebrado en la Plaza Mayor de Valladolid, y la ejecución de los condenados.
Delibes acierta en la ambientación, en las descripciones de lugares urbanos y de paisajes naturales, en la viveza de numerosos personajes secundarios, y en su dominio del castellano tan característico y grato, que aquí ha procurado adaptar al habla de entonces, especialmente en los diálogos. Sin embargo, a la novela le sobran algunas páginas, sobre todo en su primera mitad: se dan demasiadas explicaciones para situar al protagonista y algunas parecen reiterativas, como las descripciones, de notable mal gusto, de las juergas de su padre con una querida, que se repiten con menor insistencia al relatar la vida marital de Cipriano.
Después, la tensión narrativa se recupera. Delibes describe con objetividad los dramáticos acontecimientos finales y muestra las virtudes y flaquezas de los protagonistas en tan espantoso trance. Para un lector de hoy puede resultar difícil hacerse cargo del valor que tenían la religión y la defensa de la unidad de la fe en el siglo XVI, tanto para la monarquía como para la sociedad en general. Y lo mismo en reinos católicos que en tierras protestantes. La represión del disidente en nombre de la unidad religiosa tuvo también lugar en zonas de predominio del luteranismo y del calvinismo, en este caso contra los católicos. Sin cargar las tintas, de la narración de Delibes se desprende una defensa de la libertad religiosa, que hoy es un valor común.